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新版GMP车间洁净度级别及监测

发布日期:2021-06-04 16:52:02
GMP洁净车间空气洁净度等级,“药品生产质量管理规范”(GMP)中规定:药品生产的洁净厂房内的生产环境参数如,温度和相对湿度以及压差等均是由生产工艺决定的,一般温度为18℃~24℃,相对湿度为45%~65%。在“药品生产质量管理规范”(GMP)的实施指南中规定的比较具体。即药品生产洁净厂房中的温度和相对湿度是以穿洁净工作服的操作人员不产生不舒服、不舒适为基准的。

A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

B级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表:

洁净度级别
悬浮粒子最大允许数/立方米
静态
动态(3)
≥0.5μm
≥5.0μm(2)
≥0.5μm
≥5.0μm
A级(1)
3520
20
3520
20 
B级
3520
29
352000
2900
C级
352000
2900
3520000
29000
D级
3520000
29000
不作规定
不作规定

(2)在确认级别时,应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器,避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中,应当采用等动力学的取样头。

 第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测:

(二)在关键操作的全过程中,包括设备组装操作,应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染(如活生物、放射危害)可能损坏尘埃粒子计数器时,应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量,应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时,由于产品本身产生粒子或液滴,允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。

(四)悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。

(六)在A级洁净区和B级洁净区,连续或有规律地出现少量≥5.0 µm的悬浮粒子时,应当进行调查。

(八)应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区(必要时)进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定,但自净时间应当达到规定要求。

第十一条 应当对微生物进行动态监测,评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法(如棉签擦拭法和接触碟法)等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。

洁净区微生物监测的动态标准如下:

洁净度级别
浮游菌
cfu/m3
沉降菌(f90mm)
cfu /4小时(2)
表面微生物
接触(f55mm)
cfu /碟
5指手套
cfu /手套
A级
<1
<1
<1
<1
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
D级
200
100
50

(1)表中各数值均为平均值。

第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒限度和纠偏限度。操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。

注:

(2)此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。

 
 
洁净度级别
非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下
的A级
1、处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运,如产品灌装(或灌封)、分装、压塞、轧盖(2)等;    2、灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制;
3、直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放;
4、无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级
1、处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运;
2、直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
C级
1、灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制;  2、产品的过滤。
D级
直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

(1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。
(2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素,轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

第十四条 高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计,应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门,也可是同灭菌设备相连的全密封系统。


隔离操作器所处环境取决于其设计及应用,无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当进行常规监测,包括经常进行必要的检漏试验。


 

第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置,人员着装应当符合A/B级洁净区的式样,该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下,此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准,在动态条件下,此环境的微生物应当达到标准。

第十八条 因吹灌封技术的特殊性,应当特别注意设备的设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性、设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装,以及设备关键区域内的操作,包括灌装开始前设备的无菌装配。


	

第十九条 洁净区内的人数应当严加控制,检查和监督应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行。

第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无菌药品生产区,不可避免时,应当严格执行相关的人员净化操作规程。

第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手,尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。

D级洁净区:应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应当采取适当措施,以避免带入洁净区外的污染物。

A/B级洁净区:应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖,头罩应当塞进衣领内,应当戴口罩以防散发飞沫,必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物(如滑石粉)散发的橡胶或塑料手套,穿经灭菌或消毒的脚套,裤腿应当塞进脚套内,袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服,不脱落纤维或微粒,并能滞留身体散发的微粒。

第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。第二十七条 洁净厂房的设计,应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。


	

第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内,水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。

第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或(和)声学的报警系统防止两侧的门同时打开。

应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。

第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录(如烟雾试验的录像)。

第三十五条 轧盖会产生大量微粒,应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的,应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。


	
第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装,应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。

第三十九条 在洁净区内进行设备维修时,如洁净度或无菌状态遭到破坏,应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌,待监测合格方可重新开始生产操作。

第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。

第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体(如压缩空气、氮气,但不包括可燃性气体)均应经过除菌过滤,应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。


		
第四十四条 应当监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况,配制后的消毒剂和清洁剂应当存放在清洁容器内,存放期不得超过规定时限。A/B级洁净区应当使用无菌的或经无菌处理的消毒剂和清洁剂。

第四十五条 必要时,可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染,应当验证熏蒸剂的残留水平。


			
第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。

培养基模拟灌装试验的首次验证,每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后,应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次,每次至少一批。

(一)灌装数量少于5000支时,不得检出污染品。

(三)灌装数量超过10000支时:1、有1支污染,需调查;2、有2支污染,需调查后,进行再验证。

第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。

第五十条 必要时,应当定期监测制药用水的细菌内毒素,保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。

第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时,物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。

第五十四条 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。

第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。

第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准,并定期监控。必要时,还应当监控热原或细菌内毒素。

第六十条 除另有规定外,无菌药品批次划分的原则:

(二)粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均  质产品为一批;

 

第六十一条 无菌药品应当尽可能采用加热方式进行最终灭菌,最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平,SAL)不得高于10-6。采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的,通常标准灭菌时间F0值应当大于8分钟,流通蒸汽处理不属于最终灭菌。

第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特定的适用范围,灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致,且应当经过验证。

第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证(每年至少一次)。设备重大变更后,须进行再验证。应当保存再验证记录。

第六十六条 应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。

第六十八条 应当有明确区分已灭菌产品和待灭菌产品的方法。每一车(盘或其它装载设备)产品或物料均应贴签,清晰地注明品名、批号并标明是否已经灭菌。必要时,可用湿热灭菌指示带加以区分。

第六十九条 每一次灭菌操作应当有灭菌记录,并作为产品放行的依据之一。


				
(一)在验证和生产过程中,用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应当分别设置,设置的位置应当通过验证确定。每次灭菌均应记录灭菌过程的时间-温度曲线。采用自控和监测系统的,应当经过验证,保证符合关键工艺的要求。自控和监测系统应当能够记录系统以及工艺运行过程中出现的故障,并有操作人员监控。应当定期将独立的温度显示器的读数与灭菌过程中记录获得的图谱进行对照。

(三)应当监测每种装载方式所需升温时间,且从所有被灭菌产品或物品达到设定的灭菌温度后开始计算灭菌时间。

第七十一条 湿热灭菌应当符合以下要求:

(二)除已密封的产品外,被灭菌物品应当用合适的材料适当包扎,所用材料及包扎方式应当有利于空气排放、蒸汽穿透并在灭菌后能防止污染。在规定的温度和时间内,被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触。

(一)干热灭菌时,灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压,阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤,高效过滤器应当经过完整性测试。

(三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。

(一)经证明对产品质量没有不利影响的,方可采用辐射灭菌。辐射灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

(三)辐射灭菌过程中,应当采用剂量指示剂测定辐射剂量。

(五)应当有措施防止已辐射物品与未辐射物品的混淆。在每个包装上均应有辐射后能产生颜色变化的辐射指示片。

(七)辐射灭菌应当有记录。

(一)环氧乙烷灭菌应当符合《中华人民共和国药典》和注册批准的相关要求。

(三)应当采取措施避免微生物被包藏在晶体或干燥的蛋白质内,保证灭菌气体与微生物直接接触。应当确认被灭菌物品的包装材料的性质和数量对灭菌效果的影响。

(五)每次灭菌时,应当将适当的、一定数量的生物指示剂放置在被灭菌物品的不同部位,监测灭菌效果,监测结果应当纳入相应的批记录。

(七)灭菌后的物品应当存放在受控的通风环境中,以便将残留的气体及反应产物降至规定的限度内。

(一)可最终灭菌的产品不得以过滤除菌工艺替代最终灭菌工艺。如果药品不能在其最终包装容器中灭菌,可用0.22μm(更小或相同过滤效力)的除菌过滤器将药液滤入预先灭菌的容器内。由于除菌过滤器不能将病毒或支原体全部滤除,可采用热处理方法来弥补除菌过滤的不足。

(三)除菌过滤器使用后,必须采用适当的方法立即对其完整性进行检查并记录。常用的方法有起泡点试验、扩散流试验或压力保持试验。

 

 

第七十六条 小瓶压塞后应当尽快完成轧盖,轧盖前离开无菌操作区或房间的,应当采取适当措施防止产品受到污染。

第七十八条 在抽真空状态下密封的产品包装容器,应当在预先确定的适当时间后,检查其真空度。

第七十九条 应当逐一对无菌药品的外部污染或其它缺陷进行检查。如采用灯检法,应当在符合要求的条件下进行检查,灯检人员连续灯检时间不宜过长。应当定期检查灯检人员的视力。如果采用其它检查方法,该方法应当经过验证,定期检查设备的性能并记录。


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